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Genfit développe un traitement pour lutter contre la NASH, la « maladie du foie gras ». Comment s'exprime cette pathologie liée aux modes de vie modernes ?

Jean-François Mouney – Des désordres métaboliques du foie se développent chez des patients qui se nourrissent de manière excessive, sont trop sédentaires et ne font pas assez d'exercice. Ils développent un surpoids, une obésité, et notamment une forme d'obésité assez spécifique, appelée obésité centrale ou abdominale, pas forcément massive, qui se caractérise par l'indice de masse corporelle et, plus encore, par l'augmentation du tour de taille. Ces situations ont d'importantes conséquences, notamment en termes d'accroissement des risques cardiovasculaires, de prédiabète et de diabète. En parallèle, on voit s'installer un phénomène longtemps ignoré et asymptomatique, mais directement proportionnel à cette épidémie d'obésité : la « stéatohépatite non alcoolique » ou « NASH », selon son acronyme anglais. Il s'agit de la forme grave de la « maladie du foie gras », provoquée par une invasion massive de lipides dans le foie. Environ 30 % de la population a du foie gras et 10 % développent la NASH. Pour les formes moins avancées, des actions radicales sur le mode de vie permettent de revenir en arrière. Comme 80 % de la population n'est pas capable de se prendre en main – ni seule ni accompagnée – pour mener ces actions, ces personnes devront prendre des médicaments. Pour un tiers des patients atteints de NASH, les diagnostics sont réalisés à un état tellement avancé de la maladie qu'il faut les traiter de toute urgence car une forte proportion d'entre eux va évoluer vers une cirrhose ou un cancer du foie.

De quel ordre sont les enjeux de santé publique ?

 J.-F. M. – Un nombre extraordinaire de gens va être atteint de la NASH ou l'est déjà. En termes d'enjeux de santé publique, on se rapproche des chiffres du diabète dans le monde ! Les phénomènes de surpoids et d'obésité touchent 40 à 50 % de la population aux États-Unis et beaucoup de pays européens dans les mêmes proportions. La fameuse exception française commence à disparaître... Ils gagnent aussi les pays à forte croissance, notamment la Chine ou l'Inde, où se développe une classe moyenne qui adopte des styles de vie occidentaux. Les migrations de population et les changements rapides de modes de vie amènent non seulement des taux d'obésité sensiblement identiques à ceux des pays développés, mais provoquent aussi des mutations épigénétiques qui accélèrent les problèmes. Depuis 2013-2014, ce fléau est donc devenu une priorité pour les grandes agences sanitaires, comme la Food and Drug Administration aux États-Unis ou l'Agence Européenne des Médicaments. Elles ont décidé de permettre aux entreprises qui travaillent dans ce domaine d'avoir des processus accélérés de mise sur le marché des produits, dès lors qu'ils ont fait preuve de leur totale efficacité et de la meilleure innocuité possible. Notre composé le plus avancé dans la NASH, elafibranor, est entré en « phase 3 » de son développement, ce qui correspond à la dernière phase avant l'enregistrement du médicament.

En quoi est-il essentiel de sensibiliser aussi le corps médical ?

J.-F. M. – Comme cette maladie est silencieuse, on peut arriver sans s'en rendre compte à des stades très préoccupants. Aujourd'hui, pour détecter la NASH, il n'y a qu'une solution, la biopsie du foie, un examen très inconfortable pour le patient et pour lequel on manque de praticiens. Aux États-Unis, si tous les médecins spécialistes de ce domaine passaient leur temps à faire des biopsies hépatiques, ils ne pourraient diagnostiquer que moins de 10 % des patients souffrant d'une NASH sévère. Il y a un enjeu d'éducation de santé pour sensibiliser le grand public, mais aussi pour permettre aux médecins de détecter au plus vite les patients susceptibles de souffrir de cette maladie. Pour l'instant, ils orientent ces patients vers un hépatologue qui n'a, en l'état, aucun traitement homologué à prescrire et hésitera donc à leur proposer une biopsie. La connaissance de la maladie est un enjeu d'autant plus important qu'à l'avenir, ce ne seront plus les hépatologues qui prescriront le plus les médicaments pour la NASH, mais les diabétologues, les endocrinologues et les médecins de ville. 

En quoi cet engagement autour de la NASH est-il révélateur du modèle stratégique de Genfit ?

J.-F. M. – Nous ne sommes pas seulement une entreprise de R&D, mais un acteur qui veut avoir une approche globale de la NASH et entend jouer un rôle majeur dans ce domaine. Si la phase 3 du développement de notre médicament est réussie, nous serons parmi les premiers à présenter un traitement aux médecins et aux patients. Cet engagement nous confère une responsabilité qui va bien au-delà de la vente de notre médicament, même si elle n'est pas complètement gratuite. Parallèlement au développement de l'elafibranor, nous nous sommes aussi lancés dans la mise au point d'un outil de diagnostic de la NASH, basé sur un algorithme protégé et quatre marqueurs sanguins, qui devrait pouvoir très prochainement remplacer la biopsie et justifier la prescription d'un traitement. Il commence d'ailleurs déjà à être déployé auprès des grands acteurs de la recherche clinique via notre partenaire LabCorp. On espère le voir définitivement adopté au niveau international par les agences d'ici 2020-2021, en même temps que la mise sur le marché de notre médicament. Dès 2018, Genfit avait aussi initié la première journée internationale de la NASH, qui associe désormais de nombreux acteurs – au premier rang desquels figurent les associations de patients – et mène avec eux des actions partout dans le monde. Sur le volet de la prévention, notre fondation The NASH Education Program monte des projets d'amélioration de la santé et de la nutrition pour éviter que des gens qui n'ont pas encore besoin de médicaments soient un jour obligés d'en prendre. Elle a créé beaucoup de matériels ludiques, mais aussi des vidéos éducatives de grande qualité et sous-titrées en 7 ou 8 langues... Nous sommes désormais en train de développer des alliances avec des sociétés spécialisées dans la nutrition ou dans la production d'aliments santé.

En quoi votre modèle traduit-il aussi la transformation de l'industrie pharmaceutique ?

J.-F. M. – La recherche, qui a été longtemps basée sur la chimie, a changé de paradigme sous l'impulsion des entreprises de biotechnologie. Ces petites sociétés agiles ont développé un véritable savoir-faire dans les mécanismes d'action biologiques, pour comprendre les dysfonctionnements à l'origine des maladies. En 2018, 2 produits sur 3 mis sur le marché aux États-Unis ont été développés par des entreprises de petite taille issues de la biotechnologie. Il y a 20 ans, c'était 3 produits sur 100 ! Les grands laboratoires de pharmacie n'ont pas tous opéré cette évolution et se sont rendu compte qu'ils ne parvenaient souvent pas à concurrencer la R&D des biotech. En revanche, la pharma est plus efficace dans sa façon de finaliser le développement des produits, de les lancer sur le marché, de les faire connaître, de les distribuer... Les grands du secteur ont donc compris que leur intérêt était d'attendre que les biotech avancent suffisamment dans la mise au point des produits avant de chercher à les acquérir en fin de phase 2 ou en phase 3 du développement, ou de payer des licences très fortes pour acquérir leurs programmes. Les partenariats entre ces deux univers sont devenus plus naturels, mais plus tardifs. Comme les biotechs vont de plus en plus loin dans leurs développements, elles doivent aussi mener une politique de levée de fonds très intense et créer beaucoup de valeur en interne avant de pouvoir céder les produits dans de bonnes conditions.

Comment garder son autonomie par rapport aux grands groupes pharmaceutiques quand on travaille sur un marché aussi prometteur ?

J.-F. M. – Si la mise sur le marché de notre médicament se poursuit de manière favorable, la probabilité qu'on reçoive une offre de rachat par une pharma est en effet très élevée. Genfit a néanmoins les fonds nécessaires pour poursuivre ses développements de manière autonome. Comme nous sommes l'un des acteurs les plus pointus du marché, nous sommes aussi les plus à même de préparer le lancement des produits dans la NASH et avons tout intérêt à continuer à créer de la valeur ! En revanche il est bien évident que Genfit ne sera pas hostile à un partenariat de grande qualité ou à un rachat dans des conditions optimales pour ses actionnaires.

Selon quel modèle comptez-vous commercialiser vos produits et avec quelles ambitions à l'international ?

J.-F. M. – Nos ambitions à l'international sont naturelles car notre marché est mondial. Nous envisageons de conserver la maîtrise des ventes sur certains territoires européens, sans doute faire de la co-commercialisation aux États-Unis et céder des licences pour le reste du monde. C'est d'ailleurs le sens de l'accord de licence conclu en juin avec la société américano-chinoise Terns Pharmaceuticals, pour le développement et la commercialisation en Chine de notre futur médicament. Cet accord a été l'un des plus gros investissements payé dans l'histoire des partenariats signés pour la Chine élargie et pour un seul médicament. Une entreprise comme la nôtre n'a de valeur que si elle se projette comme un acteur pharmaceutique vis-à-vis du marché. Alors que ce marché n'existe pas encore, on prépositionne notre produit vis-à-vis des payeurs, des prescripteurs et du public. Les discussions portent d'ores et déjà sur le type de patients qu'il va falloir soigner ou la manière d'organiser le parcours du patient.

Quel type de relations développe-t-on avec les investisseurs quand les processus de développement sont aussi longs ?

J.-F. M. – Dans une entreprise privée et « early stage », les investisseurs doivent en effet faire preuve d'une bonne connaissance du secteur et de patience, parfois pendant près de 15 ans... Et quand on est uniquement financé par une société de VC (Venture Capital), il est parfois difficile de faire des tours de table supplémentaires avec des investisseurs qui estiment avoir assez donné. Genfit n'a jamais été dans cette situation car nous sommes entrés en Bourse sur Euronext en 2006 puis au Nasdaq à New York en mars 2019. Un investisseur est toujours en mesure de récupérer ses fonds, selon la liquidité de l'entreprise. Quand on devient une entreprise florissante, on peut avoir, sur un marché public, une variété d'investisseurs qui vous rejoignent à des moments différents de votre histoire. Cela permet de saisir plus d'opportunités, de lever davantage d'argent et d'offrir à ces investisseurs de multiples opportunités de plus-value qui les satisfont amplement.

Quel regard vos interlocuteurs internationaux portent-ils sur une biotech française comme Genfit ? 

J.-F. M. – Nos interlocuteurs se soucient peu du fait que Genfit soit française ou pas. Pour le reste du monde, nous sommes surtout Européens. Ce qui est important, c'est qu'on puisse nous faire confiance. On a toujours fait ce que l'on avait dit qu'on allait faire et, pour l'instant, presque gagné chaque bataille... Il faut aussi avoir confiance dans l'équipe et dans les nouveaux talents qui nous rejoignent. Depuis sa création, il y a 20 ans, l'entreprise a beaucoup évolué. Il y a 15 ans, j'avais besoin de talents dans la recherche, et aujourd'hui, davantage dans le domaine médical, de la recherche clinique, et surtout sur le plan commercial ou réglementaire Nous sommes déjà très implantés à l'international. Pour percer aux États-Unis, il faut quand même avoir une présence marquée dans le pays avec beaucoup d'Américains à bord. On recrute de plus en plus de talents venant de la grande pharma américaine. Je suis d'ailleurs en train de rééquilibrer, voire de privilégier notre présence aux États-Unis.